Raphaël Ceccaldi Quand la réparation de l’ADN devient le talon d’Achille des tumeurs

Des cassures qui menacent la stabilité du génome

L’ADN de nos cellules subit régulièrement des dommages. Les cassures touchant les deux brins de la double hélice figurent parmi les plus toxiques. Ces cassures peuvent être générées par des sources externes à la cellule (exposition aux radiations, molécules chimiques...) ou internes (radicaux libres, erreurs pendant la réplication de l’ADN). Si elles ne sont pas réparées, elles menacent la stabilité du génome, pouvant entraîner des erreurs dans le code génétique aux conséquences graves, telles que le développement de cancers. 

La réparation de ces cassures dépend de l'activité de multiples mécanismes de réparation de l'ADN tout au long du cycle cellulaire, le processus qui permet aux cellules de se diviser. Par exemple, au cours de la phase du cycle pendant laquelle la cellule croît, double son matériel génétique et se prépare à se diviser en deux cellules filles, les cassures de l’ADN sont principalement réparées par des mécanismes appelées « jonction non homologue » et « recombinaison homologue ». 

Ces deux mécanismes sont complètement inhibés pendant la mitose, phase suivante du cycle cellulaire où le matériel génétique est partagé entre les deux cellules filles, afin d’éviter des problèmes graves lors du partage. Pourtant, la réparation de l’ADN pendant la mitose n’est pas totalement absente.

Un mécanisme de réparation indispensable à la survie des cellules cancéreuses

En 2023, l’équipe de Raphaël Ceccaldi a découvert que la survie des cellules tumorales dépend de la réparation des cassures de l’ADN durant la mitose. Ceci est particulièrement vrai dans les types de cancer qui ne possèdent pas de mécanisme de réparation par « recombinaison homologue », ce qui est fréquemment observé dans le cancer du sein et de l’ovaire. 

Leurs travaux ont identifié l'ADN polymérase thêta (Polθ) comme un des facteurs clés impliqués dans ce processus de réparation pendant la mitose. Bien que son rôle soit essentiel à la survie des cellules cancéreuses, les mécanismes précis de cette voie récemment découverte restent encore largement à élucider.

Le cycle de vie des cassures d’ADN et des pistes thérapeutiques contre le cancer

A travers une approche multidisciplinaire, Raphaël Ceccaldi et son équipe visent à étudier les détails moléculaires qui régissent les cassures d’ADN qui surviennent pendant la mitose : leur formation, leur réparation, et leur transmission aux cellules filles.

Impulscience soutiendra l’équipe de Raphaël Ceccaldi en lui permettant de s’agrandir et d’acquérir un microscope à haute résolution. L’équipe pourra ainsi développer un projet ambitieux, qui a pour but de comprendre comment la stabilité du génome est maintenue pendant la mitose. Pour ce faire, elle explorera les voies qui empêchent la formation de cassures d’ADN, et étudiera les conséquences de la transmission de cassures non réparées aux cellules filles. 

In fine, ce projet permettra à l’équipe de Raphaël Ceccaldi d’identifier et de tester des cibles thérapeutiques susceptibles d’agir à différentes étapes du cycle de vie des cassures d’ADN mitotiques, afin d’améliorer et de mieux cibler les thérapies contre le cancer.