Prix Bettencourt Coups d’élan pour la recherche française

Comprendre les circuits neuronaux qui provoquent la perte de poids dans la Sclérose Latérale Amyotrophique

« La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la 3ème maladie neurodégénérative la plus fréquente après les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Elle se déclenche entre 50 et 70 ans et se caractérise par une paralysie progressive. L’objectif général de notre recherche est de dresser le tableau des anomalies de connexions entre les neurones au cours de la SLA, pour identifier précisément les populations neuronales à cibler dans le traitement de ces symptômes spécifiques ».

Aussi appelée maladie de Charcot en France, la SLA a longtemps été considérée comme une maladie du système moteur qui contrôle la motricité. Cependant, des travaux récents ont démontré que la SLA était également liée à des symptômes non moteurs comme des problèmes métaboliques, notamment une perte de poids plus de dix ans avant les autres symptômes. L’équipe de Luc Dupuis a identifié une région du cerveau, l’hypothalamus latéral, qui semble affectée au cours de la maladie et pourrait causer la perte de poids.

L’installation d’un microscope confocal à disque rotatif permettra à l’équipe de réaliser des vidéos du cerveau, à grande vitesse (près de 2000 images par seconde), à haute résolution et en 3D. Les chercheurs pourront ainsi visualiser directement l’activation de certains neurones dans le cerveau et les conséquences de cette activation sur la dépense énergétique, la perte de poids et les symptômes moteurs de la SLA. Mieux comprendre le circuit responsable de la perte de poids chez le patient améliorera la prévention et la prise en charge précoce de la SLA, avant même le début des symptômes moteurs.

Morphogenèse, structure et fonctions des usines liquides formées par le virus de la rage

« Le virus de la rage n’a pas disparu, bien au contraire : il est responsable de 50 000 décès par an dans le monde et aucun traitement n’est possible une fois que la maladie se déclare. Seule la vaccination protège. A l’intérieur de la cellule, le virus utilise l’énergie et la machinerie cellulaire pour produire de nouvelles particules virales. Dans le cytoplasme de la cellule infectée, on observe des inclusions de 0,5 à 3 µm de diamètre appelées corps de Negri. J’étudie la morphogenèse, l’organisation, la fonction et les dynamiques de ces structures ».

Par différentes approches de microscopie, l’équipe observe l’organisation fine, sub-micrométrique, des corps de Negri. Ils sont une nouvelle catégorie d’organites liquides sans membrane. Ils se forment par séparation de phases liquides et se comportent dans le cytoplasme cellulaire un peu comme des gouttes d’huile qui ne sont pas miscibles dans l’eau. Ce sont des structures très dynamiques qui s’assemblent et se désassemblent rapidement en fonction de l’environnement. L’enjeu est de comprendre les bases moléculaires de cette séparation de phase, de déterminer la composition des corps de Negri, de comprendre les mécanismes qui permettent aux virus de quitter l’usine, une fois assemblés, et les interactions subtiles entre ces usines et les mécanismes de défense antivirale de la cellule.

Comprendre la fonction de la chromatine dans la réparation des cassures double brins de l'ADN

« Les radiations, la chimiothérapie ou le stress peuvent causer des dommages à l’ADN. Ce qui nous intéresse plus particulièrement est un type de lésion appelé cassure double-brin, qui coupe littéralement la molécule d’ADN en deux. Ce sont les dommages à l’ADN les plus sérieux car ils peuvent conduire à des mutations variées ou à des aberrations chromosomiques. Je cherche à comprendre comment la structure de la chromatine qui compacte l’ADN influence sa réparation ».

L’ADN, longue molécule qui constitue les chromosomes, est empaquetée à l’intérieur des noyaux de nos cellules et code, sous forme de gènes, l’information génétique. Cette molécule essentielle est pourtant fragile et peut être endommagée par de nombreux facteurs environnementaux ou métaboliques.
Dans son laboratoire, l’équipe de Gaëlle Legube a développé un modèle cellulaire original, appelé DIvA, qui permet d’induire, de façon contrôlée, de multiples cassures à des endroits connus du génome humain. Grâce à ce modèle cellulaire, l’équipe étudie une nouvelle voie de réparation des cassures. Elle utilise des approches basées sur le séquençage à haut débit pour analyser de façon simultanée les réparations se produisant sur toutes les cassures double-brins provoquées dans le système.

Les bactéries au service du système immunitaire

« Je m’intéresse aux relations entre certaines bactéries de l’intestin, les bactéries filamenteuses segmentées (SFB), et le système immunitaire chez l’Homme. J’étudie les caractéristiques uniques de cette bactérie impliquée à la fois dans le maintien de la santé et le développement de pathologies. Mon travail permettra de mieux comprendre le cycle de vie des SFB ».

Le microbiote intestinal joue un rôle primordial dans le développement du système immunitaire intestinal après la naissance. Les SFB adhèrent à l’épithélium de l’intestin grêle et entrainent la diffusion d’un signal qui éduque le système immunitaire et protège l’hôte des pathogènes. Pamela Schnupf a récemment mis en place le premier système in vitro de culture et de purification des SFB en conditions contrôlées. Elle cherche maintenant à caractériser les SFB humaines, leur structure, leur fonction et leur interaction avec l’hôte. Elle travaille à l’identification des molécules de signalisation produites en présence des SFB et leur rôle dans l’immunité de l’intestin.