Prix Coups d’élan pour la recherche française

A Montpellier, l'équipe de Bernard de Massy identifie chez la souris les mécanismes moléculaires par lesquels les chromosomes échangent du matériel génétique dans les cellules destinées à devenir ovocytes et spermatozoïdes.

La reproduction sexuée a pour rôle de mélanger pour innover, tout en protégeant ce qui ne doit pas être altéré. Les gamètes mâles et femelles sont formés à l'aide d'une division spécifique, la méiose, qui, avant de séparer le génome en deux, opère à la recombinaison entre chromosomes homologues. Cet échange d'allèles n'est pas sans risque, puisque pour construire les enjambements qui lieront les chromosomes lors de l’échange, l'organisme impose à l'ADN des futurs gamètes, des cassures double-brins. Ces coupures de la double-hélice peuvent avoir des conséquences désastreuses pour la cellule, l'organisme et sa descendance (les maladies génétiques ou la stérilité). Le processus est donc strictement contrôlé.

L'équipe de Bernard de Massy enquête sur les mécanismes moléculaires qui encadrent le timing, le nombre, la localisation et la réparation des cassures double brins. Ces éléments sont cruciaux pour la bonne répartition des chromosomes entre les cellules filles. 

L'équipe a notamment identifié trois protéines, PRDM9, SPO11 et, très récemment, TopoVIB-L, qui interagissent avec d'autres facteurs pour provoquer la cassure double-brin à des endroits spécifiques de la molécule d'ADN. Dans le projet soutenu par la Fondation, les scientifiques vont s'appuyer sur des recherches in vivo et in vitro pour raffiner un modèle montrant comment ces facteurs agissent, coopèrent et sont régulés pour promouvoir la recombinaison méiotique.

Le prix Coup d'élan va permettre à l'équipe de mettre en place des approches génomiques, très gourmandes en capacité de stockage et traitement informatique, pour répondre à ces questions fondamentales. La nouvelle infrastructure informatique sera également mise à disposition de l’Institut de Génétique Humaine à Montpelier.

A Paris, l'équipe de Thierry Galli décrypte les mécanismes moléculaires et cellulaires qui permettent aux neurones de croître et de se ramifier.

Comment, à partir d'un oeuf microscopique, un organisme croît-il? La seule division des cellules ne peut suffire. Pour ajouter de la surface, il faut ajouter de la membrane cellulaire. Les neuroscientifiques comparent ce travail colossal aux douze travaux d'Hercule. L'ampleur de la tâche accomplie est bien illustrée par la longueur atteinte par les neurones moteurs qui connectent directement le cervelet à la queue d'une baleine bleue.

Les membranes cellulaires ne sont pas statiques : un flux ininterrompu de molécules de tailles et rôles variés y navigue sans cesse. Pour atteindre la membrane et éventuellement être libérées à l'extérieur de la cellule, les protéines et lipides produits par les organelles - les organes de la cellule - empruntent diverses voies de sécrétion. Thierry Galli propose de quantifier la contribution de chaque mécanisme de sécrétion cellulaire et de chaque organelle dans la croissance cellulaire,  l'extension des axones et la formation d'arbres dendritiques élaborés. Pour démêler la fonction et l'importance de chacun de ces acteurs, l'équipe de Thierry Galli va utiliser des membranes artificielles, des cellules nerveuses en culture et étudier les mécanismes in situ dans le cerveau. 

Le prix Coup d'élan permettra au laboratoire d'acquérir un microscope confocal àdisque tournant, technologie idéale pour l'observation de cellules vivantes et les approches in vitro quantitatives, toutes deux nécessaires à l'étude du dysfonctionnement de l'expansion de la membrane cellulaire dans les pathologies neurodéveloppementales et neurodégénératives. L'équipement servira également à la quasi-totalité des équipes du Centre de Psychiatrie et Neurosciences que Thierry Galli dirige depuis 2015.

Plongeons dans un muscle. D'abord, on voit les fibres musculaires, longues cellules capables de se contracter. Grossissons encore. Des myofibrilles sont alignées à l'intérieur de ces cellules. Encore un zoom. Les sarcomères, unités contractiles du muscle bien rangés pour former les myofibrilles. Dernier arrêt, les longs filaments protéiques qui composent les sarcomères.

L'équipe de Frank Schnorrer étudie comment les sarcomères s'assemblent en myofibrilles chez la mouche drosophile. Les myofibrilles étant dès le départ solidement attachées aux points d'ancrage du muscle, le lauréat souhaite vérifier si la tension agit comme une boussole moléculaire pour coordonner et orienter l'assemblée de différentes protéines des sarcomères en myofibrilles hautement organisées. La grande originalité du projet consiste à mesurer la force directement supportée par différents complexes protéiques à l'aide d'un système innovant de ressorts moléculaires associés à des paires de molécules fluorescentes. En étudiant la communication au sein la paire de molécules fluorescentes, il sera possible de connaître la distance entre elles. Et donc la tension appliquée sur le ressort moléculaire. Ce système sera intégré au sein de deux protéines d'intérêt : Talin, qui participe à l'ancrage des myofibrilles, et Titine, protéine géante aux propriétés élastiques qui contribue à l'assemblage des sarcomères.

En effet, comprendre comment les forces exercées sur les protéines du sarcomère sont distribuées permettra de mieux connaitre l’origine d’un grand nombre des pathologies associées à des défauts d’organisation du muscle.

Grâce au prix Coup d'élan, Frank Schnorrer va entièrement équiper son laboratoire récemment installé à l'Institut de Biologie du Développement de Marseille.

L'équipe parisienne de Jessica Zucman-Rossi explore les altérations du génome dans le cancer du foie, l'un des cancers digestifs les plus agressifs. Avec pour but de démêler les responsabilités de l'environnement et de l'hérédité dans la cancérogenèse et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. 

Le cancer du foie apparait en majorité chez des individus souffrant déjà d'une cirrhose. Cependant, environ 5% des malades développent des tumeurs sur foie sain. Ces patients intéressent particulièrement l'équipe de Jessica Zucman-Rossi. Ils sont en effet susceptibles d'aider à l'identification de nouveaux facteurs environnementaux et génétiques contribuant au développement du carcinome hépatocellulaire. Ces découvertes concerneraient tous les malades, les mécanismes d’initiation de la cancérogenèse étant les mêmes quel que soit l'état original du foie. A l'aide d'une classification moléculaire des tumeurs hépatiques par séquençage haut débit, l'équipe compte également déchiffrer les interactions entre risques environnementaux et phénotype tumoral. Traduites en biomarqueurs, ces données génomiques pourront améliorer la prise en charge des patients en termes de prévention.

Le prix Coup d'élan va permettre l'installation de l'équipe de Jessica Zucman-Rossi au Centre de Recherche des Cordeliers, où elle travaillera aux côtés de grands spécialistes du métabolisme hépatique et de l'immunologie, tel que Guido Kroemer, prix Coup d'élan 2010. La rénovation des 320m² prévus pour leur accueil ainsi que la création d'un laboratoire sécurisé dédié spécialement à la culture et à la manipulation de cellules humaines permettra aux chercheurs de travailler dans d'excellentes conditions. L'arrivée de cette grande équipe permettra au Centre de Recherche des Cordeliers, de se restructurer autour des thématiques du métabolisme, de l'immunologie et du cancer.